La Iglesia de Santo Domingo de Sanlúcar de Barrameda pertenece al antiguo Convento de Santo Domingo, fundado en la primera mitad del siglo XVI por el quinto duque de Medina-Sidonia don Alonso y su mujer, doña Ana de Aragón; aunque su construcción se realizaría años más tarde, entre los años 1558 y 1570 a expensas de la condesa de Niebla y regente de los estados de la Casa de Medina-Sidonia, doña Leonor Manrique de Sotomayor y Zúñiga, que junto a su esposo, don Juan Claros I Pérez de Guzmán, están enterrados en la Capilla Mayor del templo.

Para su construcción se elige un lugar en la zona baja de la ciudad, que desde principios de la Edad Moderna experimenta un fuerte desarrollo urbano; quedando por tanto fuera de los muros del viejo recinto medieval.

No existe unanimidad entre los historiadores sobre la autoría de las trazas de la iglesia, que algunos atribuyen a Hernán Ruiz II y otros a Francisco Rodríguez Cumplido. No obstante ambos arquitectos intervinieron activamente en la ejecución de las obras, además de otros grandes maestros como son Francisco Corona y Cristóbal de Rojas, este último arquitecto e ingeniero militar que por entonces se encargaba de los trabajos de defensa de la ciudad de Cádiz.

La iglesia es una excelente obra realizada en piedra integrada en la estética renacentista con grandes dosis de elementos manieristas. Con planta de cruz latina inscrita dentro de un rectángulo, cuenta en su interior con una sola nave con capillas laterales que se comunican entre sí por pequeños huecos entre los muros que los separan. El crucero se cubre con una alta cúpula de base octogonal, y tanto los brazos del crucero como la cabecera lo hacen con elegantes bóvedas decoradas con casetones y motivos geométricos y clásicos.

La Capilla Mayor presenta en los laterales los sepulcros de los Condes de Niebla, realizados en madera jaspeada y yeso. Fueron realizados por Francisco de la Gándara y Martín Christian en el año 1606, y sustituyen a otros de alabastro existentes con anterioridad. Entre las interesantes obras muebles de esta iglesia destaca su valioso Retablo Mayor, obra barroca realizada por Pedro Asencio en 1731, además de diversas pinturas y esculturas de los siglos XVI y XVII.

En el primer tramo de los pies se sitúa el coro, construido sobre una bóveda de casetones en cuya decoración se incluye el escudo de los duques de Niebla y relieves con imágenes sobre las gestas heroicas de Guzmán el Bueno, motivo iconográfico que junto con los símbolos de la orden dominica se repite notoriamente en la iglesia, tanto en sus paramentos interiores como en los exteriores.

En el exterior destacan sobre el resto la nave y el crucero, de mayor altura que las capillas laterales; el volumen de la cúpula, la airosa torre-espadaña de doble ojo de campanas y remate, y el recoleto compás de entrada, cuya portada de acceso se terminó en el año 1606, según diseño de Cristóbal de Rojas. Esta bella portada está formada por un vano de medio punto que muestra a los lados los escudos de armas de la casa ducal de los Medina-Sidonia, y queda flanqueado entre pilastras almohadilladas sobre las que se dispone un frontón triangular con el escudo dominico rematado por sencillas pirámides sobre esferas, todo ello empapado del fuerte sabor manierista de la época.