Con Teresa de Guzmán, hija del I Duque de Medina-Sidonia y IV Señora de
Ayamonte, el señorío pasó definitivamente a una rama menor de la
Casa de Medina-Sidonia, conocida con el tiempo como Casa de Ayamonte. Su esposo, Pedro de Zúñiga y Manrique, hijo del I Duque de Béjar, recibió el título de Conde de Ayamonte en 1475 de manos de la reina Isabel I de Castilla. Juan Alonso Pérez de Guzmán, VI señor de Sanlúcar de Barrameda, III señor de Ayamonte,
Lepe y
La Redondela, III conde de
Niebla y I duque de Medina Sidonia. La casa de Ayamonte es una casa nobiliaria española originaria de la Corona de Castilla. El ducado de Béjar es un título nobiliario español, creado en 1485 por los Reyes Católicos para Álvaro de Zúñiga y Guzmán, justicia mayor de Castilla, alcalde del
Castillo de
Burgos, i duque de Arévalo, ii conde de Plasencia y i duque de Plasencia. Isabel I de Castilla fue reina de Castilla desde 1474 hasta 1504, reina consorte de Sicilia desde 1469 y de
Aragón desde 1479, por su matrimonio con Fernando de Aragón. También ejerció como señora de
Vizcaya, territorio autónomo por entonces pero que había pasado a estar gobernado por la corona de Castilla. Se la conoce también como Isabel la Católica, título que les fue otorgado a ella y a su marido por el papa Alejandro VI mediante la bula Si convenit, el 19 de diciembre de 1496. Es por lo que se conoce a la pareja real con el nombre de Reyes Católicos, título que usarían en adelante prácticamente todos los reyes de
España.