Durante el siglo XVI, la villa atravesó una época de prosperidad comercial con América, siendo numerosos los moguereños25 que participaron en el descubrimiento, colonización y evangelización de las nuevas tierras, en los denominados Viajes menores o andaluces; personajes como Pedro Alonso Niño, descubridor de las costas de Paria (
Venezuela); Andrés Niño, descubridor de las costas de Centroamérica; Bartolomé Ruiz, descubridor y navegante del Pacífico que integró como piloto, la famosa expedición de Pizarro de los Trece de la Fama; fray Antonio de Olivares, fundador de la ciudad de
San Antonio de Texas; Alonso Vélez de Mendoza, repoblador de la isla de
Santo Domingo; el franciscano Quintero, que acompañó la expedición de Hernán Cortes a
México; Fray Andrés de
Moguer, primer cronista de México; Diego García de Moguer que tomó parte en el primer viaje alrededor del mundo junto a Magallanes, Juan Ladrillero considerado el otro descubridor del Estrecho de Magallanes; Francisco de Céspedes y Velasco, Capitán General y Gobernador del Virreinato del
Río de la Plata entre 1623 y 1631, realizando una labor decisiva en la organización de la próspera colonia; Francisco Velázquez, que contribuyó decisivamente en la organización de los nuevos territorios, llegando a ocupar cargos tan relevantes como los de Teniente Gobernador de la Provincia de Cartagena o Secretario de la Real Audiencia de
Santa Fe, en el Reino de Nueva
Granada; son algunos de los personajes más relevantes.
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