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La Guerra de Independencia portuguesa, a mediados del siglo XVII, tendrá importantes consecuencias para el pueblo. Además de soportar los gravámenes propios del Marquesado y los arbitrios reales, tuvo que hacerse cargo de la manutención de la tropa española que defendía la frontera. Y lo peor era el clima de violencia e indefensión propio de una guerra. El conde Jerónimo Ró, maestro de campo general de esta frontera, fortalecerá la villa en 1642, construyendo el fuerte de San Jerónimo junto a la iglesia parroquial. Al no ser suficiente, decidirá la construcción del Castillo de San Marcos, que aprovechará los cimientos de una vieja fortificación medieval. Sin embargo, estas medidas no aseguraron la defensa, siendo la villa en varias ocasiones ocupada militarmente por los portugueses. Así, en 1665, el Conde de Schomberg, gobernador del Alentejo, se asentó en Sanlúcar y la saqueó e incendió sistemáticamente: «se llevaron desde las camisas de las mujeres y niños hasta las maderas y ladrillos de las casas».