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En 1.497 llega al puerto de Santander la archiduquesa Margarita de Austria con el fin de contraer matrimonio con don Juan de Aragón y Castilla (por cierto, nacido en los Reales Alcázares de Sevilla), segundo hijo de los Reyes Católicos y heredero de ambas coronas. Desgraciadamente, don Juan murió seis meses después de la boda debido a una tuberculosis, sin dejar descendencia. Tras su muerte, su hermana Isabel fue nombrada princesa de Asturias y de Gerona.