Pero la verdadera significación de San Alejandro de Alejandría fue su acertada intervención en todo el asunto de Arrio y del arrianismo, y su decidida defensa de la ortodoxia católica. En efecto, ya antes del año 318, comenzó a manifestar Arrio una marcada oposición al patriarca Alejandro de Alejandría. Esta se vio de un modo especial en la doctrina, pues mientras Alejandro insistía claramente en la divinidad del Hijo y su igualdad perfecta con el Padre, Arrio comenzó a esparcir la doctrina de que no existe más que un solo Dios, que es el Padre, eterno, perfectísimo e inmutable, y, por consiguiente, el Hijo o el Verbo no es eterno, sino que tiene principio, ni es de la misma naturaleza del Padre, sino pura criatura. La tendencia general era rebajar la significación del Verbo, al que se concebía como inferior y subordinado al Padre. Es lo que se designaba como subordinacianismo, verdadero racionalismo, que trataba de evitar el misterio de la Trinidad y de la distinción de personas divinas. Mas, por otra parte, como los racionalistas modernos, para evitar el escándalo de los simples fieles, ponderaban las excelencias del Verbo, si bien éstas no lo elevaban más allá del nivel de pura criatura.
