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Salió de Roma el 13 o el 14 de abril y pasó por Orvieto, Spoleto, Macerata, Pésaro, Rímini, Rávena, Comacchio y Chioggia. Luego tuvo que ir a Padua para obtener un certificado médico y poder entrar en Venecia. En Padua tuvo una aparición de Jesucristo que le confortó.​

En Venecia vivió como mendigo, durmiendo en los pórticos de la Plaza de San Marcos, hasta que se encontró con un español rico que le invitó a alojarse en su casa hasta el día en que embarcase.​

Enfermó y tuvo que embarcar convaleciente el 14 de julio. Llegó al puerto de Famagusta, en la isla de Chipre, el 14 de agosto. Fue caminando hasta Lárnaca, donde embarcó el 19 de agosto rumbo a Jafa, a donde llegó el 24 de agosto pero la tripulación no obtuvo permiso para desembarcar hasta el 31 de ese mes.​

Luego pasó por Ramla y llegó a Jerusalén el 4 de septiembre de 1523.

El 5 de septiembre oyó misa en el Convento de Sion, donde estuvieron los franciscanos entre 1335 y 1551.​ Luego estuvo en el Cenáculo y la Abadía de la Dormición de la Virgen. Pasó la noche en vigilia en el Santo Sepulcro. La tarde del 6 de septiembre recorrió la Vía Dolorosa. El 7 de septiembre estuvo en Betania y en el Monte de los Olivos. Los días 8 y 9 de septiembre estuvo en Belén. El 10 y el 11 de septiembre estuvo por el Valle de Josafat y, tras pasar por el Torrente Cedrón, visitó el huerto de Getsemaní del Monte de los Olivos. El 14 de septiembre partió hacia Jericó y el río Jordán. Luego se planteó quedarse en el convento de Sion pero el provincial se negó a admitirle.​

El 23 de septiembre se dirigió de nuevo a Ramla. Embarcó en Jafa el 3 de octubre y llegó el 14 de ese mes a Lárnaca. Durante su segunda estancia en Chipre visitó una iglesia de los franciscanos en Nicosia. Luego embarcó de nuevo y, a finales de diciembre, llegó a un puerto de la región de Apulia. En enero llegó a Venecia, donde volvió a encontrarse con el español rico que le acogió y esta vez le dio 15 o 16 julios, una moneda que equivalía a un décimo de ducado. Tras atravesar las regiones del Véneto, Emilia-Romaña, Lombardía y Liguria llegó a la ciudad de Génova, donde tomó un barco para Barcelona.​

Decidió estudiar y pensó que podía ayudarle en ello el cisterciense que había conocido en Manresa, pero ya había muerto cuando regresó a Cataluña. En Barcelona, su amiga Isabel le ofreció costearle sus gastos mientras estudiaba y el bachiller Jerónimo Ardevol se ofreció a darle clases gratis y él aceptó.​

Durante esta estancia en Barcelona se alojó de nuevo en una habitación de la casa de Inés Pascual.

Con Ardevol, comenzó a aprender latín usando como manual las Introductiones in linguam latinam de Antonio de Nebrija.​

San Ignacio, a su vez, comenzó en esta etapa en Barcelona a impartir sus enseñanzas religiosas a tres compañeros: Calixto de Sa, Juan de Arteaga y Lope de Cáceres.​

En Barcelona, san Ignacio tuvo comunicación con jerónimas del Convento de San Matías, benedictinas del Convento de Santa Clara (entre las cuales se encontraba Teresa Rejadella, con la que se cartearía) y dominicas del Convento de Nuestra Señora de los Ángeles.​

Cuando terminó su segundo curso de latín, Ardevol le recomendó que fuese a estudiar a la Universidad de Alcalá de Henares. Su estancia en Alcalá de Henares pudo durar entre marzo de 1526 y junio de 1527 y dijo haber estudiado Súmulas de Domingo de Soto, Physicorum libri VIII de Alberto Magno y Sententiarum libri IV de Pedro Lombardo.​

En Alcalá de Henares daba ejercicios espirituales y explicaba la doctrina cristiana a gente que se le acercaba, 83​ como el estudiante Martín de Olabe y los sacerdotes Estella Diego de Eguía y Manuel Miona.​

En Alcalá de Henares se hospedó en el Hospital de Antezana. Solía ir con los tres compañeros de Barcelona: Calixto de Sa, Juan de Arteaga y Lope de Cáceres. En el hospital conoció a Juan Reynalde, un paje herido del virrey de Navarra que decidió seguirle también. San Ignacio y sus compañeros llevaban hábitos de color marrón claro.​

Los inquisidores de Toledo Miguel Carrasco y Alonso Mejía se presentaron en Alcalá de Henares para investigarle a él y a sus compañeros. El 26 de noviembre de 1526 interrogaron al franciscano Fernando Rubio y posteriormente a un hospitalero. Luego los inquisidores dejaron el asunto a cargo del vicario episcopal de Toledo Juan Rodríguez de Figueroa.​

Figueroa les dijo a san Ignacio y a sus compañeros que no había encontrado nada malo en ellos, pero que debían dejar de vestir todos el mismo hábito por no ser religiosos, por lo que san Ignacio y Arteaga tiñeron sus ropas de negro y los otros dos de leonado.​

Habitualmente acudían hombres y mujeres al hospital a recibir de san Ignacio sus ejercicios espirituales y a que les transmitiera la doctrina cristiana.​

En 1527 san Ignacio se trasladó a vivir a una pequeña casa. El 18 o 19 de abril fue detenido por un alguacil y metido en la cárcel sin que nadie le dijese por qué. La causa era que una madre con su hija y una criada habían en peregrinación a ver el Santo Rostro de la Catedral de Jaén y la Virgen de Guadalupe de Extremadura y Figueroa pensaba que ellas habían hecho esa temeridad por consejo de san Ignacio. Diecisiete días después, fue a interrogarle a la cárcel Figueroa y le preguntó si él le había dicho a esas mujeres que hicieran esas peregrinaciones y él contestó que no. Cuando esas mujeres regresaron a Alcalá confirmaron la versión de san Ignacio y, el 1 de junio, fue dejado en libertad.​

No obstante, en la sentencia del proceso le impuso a san Ignacio y a sus compañeros que vistiesen como los demás estudiantes, con ropas que les fueron proveídas por el mismo vicario, y que no hablasen de fe hasta que no hubieran estudiado cuatro años.​

San Ignacio fue a hablar de esto con el arzobispo de Toledo, Alonso de Fonseca y Ulloa, que se encontraba entonces en Valladolid. El arzobispo le recibió con cordialidad y al despedirse de él le dio cuatro escudos.​

Decidió continuar sus estudios en Salamanca y se trasladó allí en julio de 1527, donde se reunió con sus otros cuatro compañeros.​

Escogió como confesor a un dominico del Convento de San Esteban de Salamanca. El confesor le dijo que el resto de los dominicos querían hablar con él y le invitó a comer un domingo. Entonces acudió con Calixto. Entonces el soprior Nicolás de Santo Tomás y el confesor les llevaron a una capilla y le preguntaron a san Ignacio sobre lo que predicaba. San Ignacio contestó que hablaban de virtudes y vicios y los dominicos, que sabían que no tenía instrucción, le preguntaron si hablaba inspirado por el Espíritu Santo. San Ignacio no quiso contestar a esto.​

San Ignacio y Calixto permanecieron en el convento tres días, en los cuales hubo división entre los mismos dominicos sobre qué hacer con ellos. Luego llegó un notario que les comunicó a san Ignacio y a Calixto que debían ir a la cárcel. Fueron interrogados por Martín Frías, vicario del obispo de Salamanca. San Ignacio entregó los papeles con sus ejercicios espirituales para que los examinasen. Tras preguntar por el resto de compañeros, encarcelaron también a Lope de Cáceres y Juan de Arteaga.​

Unos días después san Ignacio fue llevado ante cuatro jueces, uno de los cuales era Martín Frías, y se le preguntó por sus ejercicios espirituales y otras cuestiones teológicas.​

Después de tres semanas en prisión san Ignacio y sus compañeros fueron liberados sin que se hubiese encontrado nada reprensible en su moral o en su doctrina, pero por una sentencia se les impidió decir qué era pecado mortal o venial hasta después de cuatro años de estudio.