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Con tremenda energía escribía contra las diferentes herejías. Pero una disputa sobre la doctrina de Orígenes​ (y más en concreto por la traducción del Tratado de los principios de Orígenes, considerado herético) enfrentó a Jerónimo contra su compatriota y amigo más querido, Rufino de Aquilea, y luego con el patriarca Juan II de Jerusalén, tras del cual Rufino se protegía prudentemente; al colocarse entonces al lado de Epifanio de Salamina, que llegó expresamente para combatir el origenismo, Jerónimo se vio de cierta manera excomulgado: a él y a sus monjes se les prohibió la entrada a la Iglesia de Belén y a la gruta de la Natividad. A fin de asegurar el culto para la comunidad, hizo ordenar sacerdote a su hermano Pauliniano, pero por las manos de Epifanio, lo que fue considerado como una invasión de la jurisdicción del obispo del lugar y agravó todavía más el conflicto. Esto no le impidió proseguir sus trabajos, pero sus cartas de esta época dejan traslucir con frecuencia la amargura y la pena, aunque la reconciliación con Rufino se efectuó, sin embargo, antes de que este saliera de Palestina (año 397), y con Juan II de Jerusalén un poco más tarde. Pero luego Rufino, ya de retorno en Roma, habiendo creído poder respaldarse con Jerónimo en el prefacio de una traducción de una obra de Orígenes, protestó de nuevo Jerónimo:

Yo he alabado a Orígenes en cuanto exégeta, no en cuanto dogmatista; en cuanto filósofo, no en cuanto apóstol; por su genio y su erudición, no por su fe... Quienes dicen conocer mi juicio sobre Orígenes, que lean mi comentario al Eclesiastés y los tres volúmenes sobre la Epístola a los Efesios, y claramente verán que siempre he sido hostil a sus doctrinas... Si no se quiere reconocer que jamás he sido origenista, que al menos se admita que he dejado de serlo.

Carta LXXXIV.

Finalmente, habiendo publicado Rufino sus Invectivas, Jerónimo, herido en lo más vivo, respondió con una Apología contra Rufino en el tono más acre y, a remolque de Teófilo de Alejandría en su polémica antiorigenista, caerá en expresiones violentas e injustas no solamente contra ciertos monjes recalcitrantes, sino contra el propio San Juan Crisóstomo. Cuando Rufino fallece en 410, aún durará el encono de Jerónimo, que escribió lo siguiente:

Murió el escorpión en tierras de Sicilia y la hidra de numerosas cabezas dejó de silbar contra nosotros... A paso de tortuga caminaba entre gruñidos... Nerón en su fuero interno y Catón por las apariencias, era en todo una figura ambigua, hasta el punto de que podía decirse que era un monstruo compuesto de muchas y contrapuestas naturalezas, una bestia insólita al decir del poeta: por delante un león, por detrás un dragón y por en medio una quimera.

Prólogo a su comentario sobre Ezequiel.

La Iglesia católica ha reconocido siempre a san Jerónimo como un hombre elegido por Dios para explicar y hacer entender mejor la Biblia, por lo que fue nombrado patrono de todos los que en el mundo se dedican a explicar la Biblia; por extensión, se le considera el santo patrono de los traductores.

Murió el 30 de septiembre del año 420, a los 80 años. En su recuerdo se celebra el Día internacional de la Traducción.