Se dejó influir por sus mujeres, las famosas Mesalina y Agripina. En el año 48 se deshizo de Mesalina a quien mandó asesinar, casándose poco después con Agripina. Esta última, le hizo adoptar a su hijo Nerón y al cabo de un breve periodo de tiempo lo envenenó, haciéndole ingerir setas venenosas. Claudio I murió, mientras su médico personal Xenofón le intentaba provocar el vómito introduciéndole una pluma en la garganta. La historia cuenta que también la pluma estaba envenenada.