Se asienta entre dos cerros denominados La Mambla y
Santa María, sobre la ribera del
río Duero.
El lugar es de fundación
medieval, como denotan u nombre y la advocación de su templo parroquial primitivo, y debe su origen a una de las fortalezas que guardaban la línea defensiva del Duero, documentada a partir del año 912. Desde la Edad Media formó siempre parte de la Comunidad de Tierra y Villa de
Roa, de tanta significación en los anales de la reconquista, y que mereció recibir un fuero en el año 1143, otorgado por el rey Alfonso VIII.
El topónimo de la villa de
Mambrilla de Castrejón, típicamente medieval, aparece en los primeros documentos (inmediatos al año 1143), y significaba antiguamente montecillo del castillejo, derivado de mambla-mambra-mama (por montecillo), y castrejón-castro pequeño-castillejo (en recuerdo de la aludida fortaleza).
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