De la época prehistórica se han encontrado hachas y puntas de flecha hechas de
piedra pulimentada que podrían datar del 3000 a. C. Por otro lado se han encontrado en las inmediaciones de
Santiago de la Puebla restos de los
romanos tales como monedas o
mosaicos, además del arranque del
puente medieval aún existente. Dicho puente formó parte de un tramo secundario de la
Vía de la Plata que enlazaba la Calzada de Bejar con Medina del
Campo.
Se han encontrado dentro de su término municipal algunos restos visigodos tales como un broche de cinturón o una parte de un pendiente.
El nombre de la villa nos informa de que su fundación tuvo lugar durante la Repoblación. Por un lado Santiago, considerado el patrón de la Corona Leonesa y aliado de la cruzada cristiana y que según las leyendas había participado en varias batallas contra los moros, y por otro lado Puebla, es decir de la Repoblación.
Santiago fue un
pueblo de realengo situado en la periferia, en la antigua frontera de
León con Castilla, perteneciendo al de León. En julio de 1279 dejó dicho realengo al ser donado por Alfonso X de León a su hija Beatriz, reina consorte de
Portugal. Sin embargo en 1282 el infante Sancho, enfrentado a su padre por el trono, lo vendió al concejo de Alba de Tormes, desencadenando así un conflicto que alcanzaría su cumbre en 1304 con el saqueo de Santiago de la Puebla por el concejo y vecinos de Alba de Tormes, resuelto por Fernando IV en favor de la infanta Blanca de Portugal, hija de la mencionada Beatriz y heredera del señorío.
A finales del siglo XIV el lugar de Santiago de la Puebla estaba en poder del rey Juan I de
Castilla y León, que lo donó a Juan Martínez de Rojas, II señor de Monzón. De él pasó posteriormente a Sancho de Rojas, que en 1397 y 1406 solicitó al rey Enrique III permiso para venderlo a su hermano Martín.
En 1483 es Señor de la villa Sancho de Rojas Manrique y un sucesor suyo, don Juan de Rojas y Rojas obtiene, en 1537, el título de Marqués de Poza, concedido por el emperador Carlos I.
Con la creación de las actuales provincias en 1833, Santiago de la Puebla quedó encuadrado en la provincia de
Salamanca, dentro de la Región Leonesa, formando parte del partido de
Peñaranda de Bracamonte.