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El proyecto para el Gabinete de Historia Natural fue aprobado por el rey Carlos III en 1785, y las obras se iniciaron poco después. Villanueva concibió un edificio alargado siguiendo el eje de una luminosa galería rematada e interrumpida en su centro por tres cuerpos de mayor volumen: dos cubos en los extremos de la Galería y una edificación de planta basilical en su eje central. El cubo norte se organizaba en torno a una rotonda, con bellas columnas jónicas y bóveda semiesférica de casetones en su planta principal, y con una cripta en la baja; el cubo sur se articulaba en torno a un patio. Uno y otro parecen resucitar, como hizo en efecto el Neoclasicismo, organizaciones arquitectónicas propias de la antigüedad clásica: el templo circular el primero, y la distribución en torno a un patio de las dependencias de la casa romana, la "domus", el segundo. En cuanto al cuerpo central, que Villanueva destinaba a las reuniones y sesiones de los académicos y estudiosos de la Historia Natural, fue un claro recuerdo de la basílica romana, alargada y rematada por un ábside curvo.