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Participa en 1930 en el Pacto de San Sebastián, germen del futuro gobierno republicano que surgiría a pesar del resultado desfavorable a las candidaturas republicanas en las elecciones municipales del 12 de abril de 1931 y el subsiguiente abandono del país por parte del rey Alfonso XIII.

Nombrado ministro de la Guerra en el Gobierno provisional de la ya Segunda República el 14 de abril de 1931, sustituye pronto a don Niceto Alcalá-Zamora como presidente del Gobierno provisional (en octubre del mismo 1931), debido a la dimisión de éste por el tema de la cuestión religiosa. Como presidente del gobierno de coalición republicano-socialista lleva a cabo las principales reformas previstas en el programa republicano: Reforma del Ejército, para dimensionarlo de acuerdo con la capacidad del país, Reforma Agraria, Reforma de la Enseñanza, suprimiendo la religiosa y potenciando la pública, estatuto de autonomía de Cataluña, etc. Tuvo además tiempo para estrenar su drama La Corona.

Todas estas cuestiones políticas, junto con la agitación social existente en gran parte del país, le acarrearán múltiples problemas con los poderes fácticos, especialmente con la Iglesia y parte del Ejército, en concreto de quienes siguieron al general José Sanjurjo en agosto de 1932. Finalmente, los sucesos de Casas Viejas, Castilblanco y Arnedo motivaron su cese el 8 de septiembre de 1933 por parte del presidente de la República, Niceto Alcalá-Zamora.

Presidencia de la República

El 19 de noviembre de 1933, triunfa la coalición formada por el Partido Republicano Radical de Alejandro Lerroux y la Confederación Española de Derechas Autónomas (CEDA) de José María Gil-Robles, lo que trae como consecuencia una retirada temporal de la política y su vuelta a la actividad literaria y editorial. De esta fecha son los libros Una política y En el Poder y en la Oposición, recopilaciones de discursos parlamentarios.

El alejamiento político dura poco y en 1934 funda el partido Izquierda Republicana, fruto de la fusión de Acción Republicana con el Radical-Socialista, liderado por Marcelino Domingo y la Organización Republicana Gallega Autónoma (ORGA) de Santiago Casares Quiroga.

La revolución de 1934 en Asturias y Barcelona sirve como pretexto para acusarle de instigador de los mismos, por lo que le encarcelana bordo del destructor Sánchez Barcáiztegui, anclado en el puerto en Barcelona, resultando finalmente absuelto en el proceso judicial, suceso que narra en su libro Mi Rebelión en Barcelona.

Estandarte Presidencial de Manuel Azaña.El 16 de febrero de 1936, resulta vencedora la coalición de partidos de izquierda que se denominó Frente Popular, siendo encargado Azaña de formar gobierno, lo que lleva a cabo el 19 del mismo mes. Tras la destitución de Alcalá-Zamora, es nombrado Presidente de la República el 10 de mayo de 1936.

Dirigió la revista La Pluma, que tuvo su domicilio social en el propio domicilio de Azaña en la calle Hermosilla 24 duplicado de Madrid.