Después de sucesivos arrasamientos que provocaron su desaparición temporal como centro de población, el enclave estuvo ocupado por los Romanos, a los que se les atribuye el término Urbs Sacrae (Ciudad de los Sagrado), los Visigodos y los Árabes, según ponen de manifiesto los numerosos restos correspondientes a tales épocas hallados en la localidad y sus inmediaciones. En efecto los numerosos vestigios de naturaleza prehistórica, romana, visigoda, etc. Aparecidos en este ámbito, testimonian tratarse sin duda de un punto poblado desde los tiempos más remotos. En 1241 fue ganado por el Maestre Santiaguista Rodrigo Iñiguez, y su sucesor, Pelay Correa, estimuló su repoblación otorgándole el famoso Fuero de Usagre, por el que la localidad resulta especialmente conocida, quedando incluida en la jurisdicción de esta Orden con categoría de Encomienda. Usagre participó en la Conquista de América con más de 50 emigrantes a Indias. Los personajes más destacados son los hermanos artilleros Bartolomé y Diego de Usagre; el primero luchó con Cortés en más de diez batallas para la conquista de México y fue uno de los hombres que Cortés introdujo en el campamento de Narváez para derrotar a su enemigo, y el segundo, Diego, peleó también con Cortés en la conquista de la ciudad de México y con Alvarado hizo la conquista de Guatemala y El Salvador, siendo uno de los 73 que fundaron la capital San Salvador y el padre de la primera mujer (mestiza) que casó en la capital por el rito cristiano. En la época renacentista, la localidad era uno de los núcleos poblacionales más importantes de la zona con más de 3.700 habitantes. En los siglos XVII, XVIII y XIX fue centro comarcal de lavado de lanas finas y en este último siglo estuvo ocupado por el ejército francés de Napoleón. El 25 de mayo de 1811 un combinado de tropas aliadas españolas, británicas y portuguesas con 2.300 caballos comandados por el inglés Sir William Lumley se enfrentó a 3.500 dragones del Mariscal Soult al mando de lLatour Maubourg en Usagre, siendo el resultado de la batalla que ganaron los aliados haciendo 250 muertos y heridos a los franceses y 78 prisioneros, por solo 20 baja de los aliados. Desde mediados del siglo XIX y hasta los años 20 del XX, tuvo gran auge su minería con la explotación de minas de mercurio.